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ebet真人:谭仁祥教授团队在JACS等杂志发表一系列研究成果

发布者:卞雅琼发布时间:2021-08-26浏览次数:10

近日,南京中医药大学中药品质与效能国家重点实验室(培育)谭仁祥教授团队在国际知名期刊《美国化学会志》(JACS, IF:15.419)在线发表关于天然蒽醌类聚合物生物合成的最新研究成果Intertwined Biosynthesis of Skyrin and Rugulosin A Underlies the Formation of Cage-Structured Bisanthraquinones。药学院青年教师韩云宾和白为是本论文的共同第一作者,谭仁祥教授为唯一通讯作者,南京中医药大学为第一通讯单位。

 

天然产物分子的聚合能够显著扩展其结构多样性及增强生物活性,使其成为药物先导化合物发现的一个重要方向。蒽醌类化合物是一类以稠合三苯环为结构基础的天然产物,是多种中药材中的有效成分,其中最具有代表性的有抗病毒作用的金丝桃素和具有抑菌、泻下作用的大黄素等临床药物。天精(Skyrin)和细皱青霉素(Rugulosin A)分别是由两个大黄素分子通过1根或3根碳-碳键偶联形成的蒽醌二聚体,与其单体大黄素相比,具有更加显著的生物活性。两种化合物在自然界中已被发现约60余年,迄今其生物合成路径仍未解析。该研究通过基因组测序、基因敲除、异源表达、中间体分离及结构鉴定等研究手段解析了一株植物内生真菌产两种聚合体的完整生物合成途径,阐明了具有独特笼型结构的蒽醌类聚合体的交织生物合成机制。此外,本研究发现了一个具有宽底物特异性的细胞色素P450酶,为采用合成生物学手段合成具有药用价值的蒽醌类化合物聚合体提供了有效的催化元件。

Scheme 1. The rug gene cluster governing the intertwined biosynthesis of skyrin (1) and rugulosin A (2).

该团队还围绕十字花科蔬菜来源的抗肿瘤吲哚生物碱和人肠道共生菌来源的抗骨质疏松蒽醌二聚体取得了一系列研究进展:在国际知名期刊Food Chemistry (IF:7.514)、ACS Sustainable Chemistry & Engineering (IF:8.198)和Chinese Journal of Chemistry(IF: 6.0连续发表研究成果。

 

长期食用十字花科蔬菜(如西兰花,卷心菜和白菜等)有助于维持身体健康和预防癌症发生,这与其富含的活性化学物密切相关。吲哚-3-甲醇(I3C)是十字花科蔬菜来源的生物碱,因具有多种生理活性而受到广泛的关注。不过I3C稳定性较差,在胃酸条件下生成多种聚合物,其中LTr1CTr分别是I3C的链状及环状三聚体。我们研究发现:在泡菜发酵过程中,十字花科蔬菜中富含的I3C可转化产生2-(吲哚-3-甲基)-3,3 -二吲哚甲烷(LTr1)。进一步研究表明:相比于I3C,链状三聚体LTr1具有更显著的抗AML(中性粒细胞白血。┳饔,其药理机制在于抑制 FLT3 磷酸化及下游蛋白 STAT5、ERK、AKT 的表达。此外,LTr1 可降低 MV4-11 细胞移植小鼠肿瘤生长,增强索拉非尼的治疗效果。这项研究更新了关于泡菜的化学和生物学知识,发现了 LTr1AML治疗过程中的重要潜能。药学院博士研究生朱文静为论文第一作者,谭仁祥教授为唯一通讯作者,南京中医药大学为第一通讯单位。

 

 

 

由于合成限制,针对I3C环状三聚体CTr的研究较少。为此,研究团队绿色溶剂离子液体[EMIm][HSO4]作为反应试剂,开发了一种高效合成CTr的方法。机制研究发现,[EMIm][HSO4]与底物之间形成的多氢键体系是促进反应高效转化的关键因素。在解决来源问题之后,通过体外活性评价,发现CTr具有良好的抗骨肉瘤作用。该工作为后续的药理机制研究及先导化合物的优化提供了研究基础。药学院青年教师刘丹为本论文第一作者,谭仁祥教授为唯一通讯作者,南京中医药大学为第一通讯单位。

 

 

 

人类肠道培育了一个复杂的微生物群落,其与宿主长期协同进化过程中形成了功能互惠、共生、寄生和致病性的关系,这些微生物群落正受到人们越来越多的关注。与此同时,肠道微生物有充足的机会进行基因改造与修饰,并且由于其特殊的生长环境,被认为能产生具有新颖结构和(或)具有生物活性的次级代谢产物。而这些对人体健康有益处的天然产物(NPs),使得微生物基因组中许多意想不到的NPs编码生物合成基因簇得以鉴定,从而有助于人们在分子水平上了解微生物与宿主的相互作用。基于此,本研究对来源于健康个体的新鲜粪便中的一株肠道真菌Aspergillus brunneoviolaceus FB-2为研究对象,从中获得了一系列具有高度氧化的Xanthone二聚体类化合物,在对泼尼松龙诱导的骨质疏松斑马鱼模型实验中发现这些化合物具有显著的抗骨质疏松活性。该研究为抗骨质疏松先导物的创制与发现及进一步微生物基因组生物合成基因簇的鉴定提供了物质基础。药学院青年教师吕晓景本论文第一作者,谭仁祥教授为唯一通讯作者,南京中医药大学为第一通讯单位。

 

上述研究获得国家自然科学基金重大项目(81991524) 国家重点研发计划(2018YFC1706201)等项目的资助。




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